Состав
действующее вещество: thalidomide;
1 таблетка содержит талидомид 50 мг или 100 мг;
другие составляющие:
таблетки по 50 мг: лактозы моногидрат, коповедон, тальк, стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия карбоксиметил , глицерин;
таблетки по 100 мг: лактозы моногидрат, коповедон, тальк, стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 50 мг: круглые, куполообразные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой;
таблетки по 100 мг: круглые, куполообразные таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуносупрессанты. Код АТС L04A X02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия талидомида у больных с множественной миеломой очень разный и охарактеризован не полностью. Известный тератогенный эффект был вызван антиангиогенными свойствами талидомида в результате ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и β-фибробластов.
У пациентов с множественной миеломой препарат оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и оказывает потенциально неопластический эффект. Механизм действия связан с угнетением ангиогенеза и образованием фактора некроза опухолей (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток (ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина), вовлеченных в миграцию лейкоцитов, стимуляцией первичных Т-клеток. (причиняя распространение, синтез цитокинов и цитотоксичность) и отклонением в соотношении вспомогательных Т-клеток и цитотоксических Т-клеток, ингибированием производства интерлейкина 12. Действие препарата также связано с повышением уровня интерлейкина-2 и γ-интерферона
Фармакокинетика.
Абсорбция.
При применении внутрь однократной дозы талидомид медленно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация, составляющая 1,15-3,47 мкг/мл, достигается через 2,5-4,4 часа. Исследования показали, что талидомид в дозе 200 мг демонстрирует однокамерную фармакокинетическую модель константы скорости всасывания первого порядка и вывода.
Слабое растворение в пищеварительном тракте может снизить скорость всасывания больших доз талидомида. Таким образом, скорость всасывания может быть дозозависимой.
Одновременное применение талидомида с пищей с высоким содержанием жиров приводило к незначительным изменениям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови, однако пик концентрации увеличивался (около 6 часов). Это связано с задержкой стула желудка, вызванного жирной пищей. Пища оказывает незначительное влияние на степень всасывания талидомида в форме таблеток.
Распределение.
Объем распределения, описанный в исследованиях, составляет около 1 л/кг массы тела. Среднее значение связывания с белками плазмы крови составляет 55% (R-изомер) и 66% (S-изомер).
Распределение в плазме крови составляет 0,86 и 0,95 соответственно.
Талидомид выявляется в сперме мужчин.
Метаболизм.
Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а больше подвергается неферментативному гидролизу в плазме крови с образованием многих метаболитов. Гидролиз в организме происходит умеренно.
Элиминация.
Средний период полувыведения талидомида составляет 5,5 – 7,3 часа в зависимости от суточной дозы. Незначительное количество выводится с мочой, которая составляет менее 1% от общей дозы, в течение 24 часов с почечным клиренсом 0,08 л/ч, остальное – примерно 6,4-10,4 л/час.
Большинство метаболитов спонтанного гидролиза выводится с мочой. В клинических исследованиях применение талидомида больным с нарушениями функции почек фармакокинетика была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек.
Показания
Множественная миелома, в случае неэффективности стандартной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Выражена нейтропения (содержание нейтрофилов <0,75×109/л).
Наличие в анамнезе токсического эпидермального некролиза (ТЭН), синдрома Стивенса – Джонсона, эксфолиативного дерматита, поскольку талидомид может вызвать такие заболевания.
Талидомид противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим или неспособным применять адекватные противозачаточные средства, а также женщинам репродуктивного возраста, у которых возможно лечение менее токсичными препаратами.
Талидомид противопоказан мужчинам, не применяющим адекватные противозачаточные средства (латексный презерватив).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, также усиливает эффекты опиатных анальгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов.
Усиливается риск периферической нейропатии при одновременном применении талидомида с зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином.
Повышается риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомида с доксорубицином.
Повторные комбинации талидомида с глюкокортикоидами (дексаметазон) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) увеличивают риск тромбоза глубоких вен.
Одновременное применение талидомида с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норетиндрон, не приводит к изменению концентрации талидомида в крови.
У 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норетиндрона и этинилэстрадиола после введения одной дозы, содержащей 1 мг норетиндронацетата и 0,75 мг этинелэстрадиола. Как при комбинированном применении, так и при монотерапии талидомидом в равновесных концентрациях 200 мг/сут результаты были сходными.
Одновременное применение цитохрома P450-индуцирующих агентов, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин или карбамазепин, с гормональными контрацептивными средствами, может уменьшить эффективность противозачаточных средств. Таким образом, женщины репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из указанных средств, должны использовать два других эффективных метода контрацепции.
Особенности применения
Перед началом лечения талидомидом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность (минимальная чувствительность 50 мОД/мл). Тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения. Нельзя назначать талидомид женщинам репродуктивного возраста, пока не будет получено подтверждение негативного теста на беременность.
Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием контрацепции или если появились какие-либо нарушения менструального цикла.
Любое подозрение на эмбриональные нарушения в период лечения Мирином следует сообщить местному фармнадзора или представителю Заявителя/Производителя. Пациентку следует немедленно направить к врачу для дальнейшей диагностики и консультации по проблемам репродуктивной токсичности.
Специальные оговорки для ВИЧ-инфицированных пациентов.
Современные клинические исследования доказали, что талидомид может привести к увеличению вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих длительную терапию. Таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг. Зальцитабин, диданозин и ставудин могут увеличить риск и тяжесть периферической нейропатии в результате усиления негативных побочных эффектов (см. «Побочные реакции»). Рекомендуется клиническое наблюдение.
Следует применять контрацептивы в течение как минимум 4 недель до начала применения препарата, в течение всего периода применения, а также как минимум в течение 12 недель после завершения лечения. Необходимо учитывать, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, гризеофульвина, рифампицина, рифабутина, фенитоина, карбамазепина при одновременном применении с контрацептивами уменьшают эффективность гормональных контрацептивов, поэтому в этих случаях при лечении талидомидом необходимо применять более надежные методы контрацепции.
Талидомид выявляется в сперме мужчин. Поэтому мужчинам, принимающим Мирин, необходимо всегда пользоваться латексными презервативами при половом контакте с женщинами репродуктивного возраста.
Запрещается донорство крови и спермы во время лечения и 12 недель после терапии талидомидом.
Во время лечения Мирином нельзя употреблять алкогольные напитки.
Талидомид может вызвать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость при применении вместе с алкоголем. Пациентам не следует принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом.
Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, возникающим при лечении талидомидом (см. «Побочные реакции»). Обычно побочные эффекты проходят после снижения дозы или прекращения приема препарата. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например после приема больших доз в течение длительного времени. Если предусмотрена длительная терапия талидомидом, необходимо определить исходную нервную чувствительность и контролировать ее в течение 6 месяцев. Если такой контроль невозможен, необходимо регулярное клиническое обследование.
Пациенты должны сообщить врачу о появлении покалывания, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать данные.
Если вызванная талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение Мирина. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью лечащимся талидомидом (например, зальцитабин, диданозин и ставудин) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Мирин может также потенциально ухудшить существующую нейропатию, и поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками периферической нейропатии, если только ожидаемая польза не превышает потенциального риска.
Причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом допускается. В течение лечения талидомидом пациентам с наличием в анамнезе эпилептических приступов или по склонным к таким приступам необходимо тщательное клиническое наблюдение для предотвращения острых эпилептических приступов.
Венозная тромбоэмболия – главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, получающих талидомид, повышается риск возникновения эмболий или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в сочетании с химиотерапией и дексаметазоном.
Пациентам с риском появления тромбозов и получающим талидомид в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.
При применении талидомида были зарегистрированы случаи понижения количества нейтрофилов. Лечение не следует начинать больным с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,75×109/л (см. «Противопоказания»). Пациентам, склонным к нейтропении, рекомендуется дальнейший мониторинг.
Талидомид не применяют пациентам с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) как неотложную терапию при тяжелых проявлениях медикаментозных высыпаний. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным TЭН, проходивших лечение талидомидом, увеличивался уровень летальности. Описан один случай, когда талидомид вызвал TЕН.
Препарат Мирин следует принимать только по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт применения талидомида.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Талидомид противопоказан в период беременности.
Талидомид, как известно, производит тератогенный эффект в виде тяжелых врожденных дефектов и внутриутробной гибели плода. Разовая доза, принятая беременными, может вызвать тяжелые аномалии развития плода. Тяжелые аномалии развития плода наблюдались примерно у 30% беременных, принимавших этот препарат. К ним относятся: эктромелия (амелия, фокомелия, гемимелия) верхних и/или нижних конечностей, микротия с нарушениями развития наружного слухового прохода (замаскированный или отсутствующий), поражение среднего и внутреннего уха (редко), поражение глаз (анофтальмия, микрофтальмия), пороки сердца, нарушение функции почек. Также были описаны другие нарушения, которые наблюдались реже.
Риск тяжелых врожденных дефектов, в первую очередь фокомелия или гибель плода, чрезвычайно высок в критический период беременности (от 35 до 50 дней после последнего цикла менструации). Риск возникновения потенциально тяжелых врожденных дефектов в другие периоды беременности неизвестен, но может оказаться значительным. Поэтому, учитывая данные, применение талидомида в любой период беременности противопоказано.
Если пациентка забеременела во время лечения талидомидом, несмотря на применение контрацептивных средств, имеет высокий риск тяжелых пороков развития или гибели плода.
Если пациентка или ее партнер не приняли меры предосторожности или если у пациентки отмечаются нарушения менструального цикла или она подозревает, что беременна, необходимо провести тест на беременность или проконсультироваться с врачом.
Если пациентка забеременела при применении талидомида, лечение этим препаратом следует немедленно прекратить.
Пациентка или ее партнер должны обратиться к врачу для дальнейшей оценки безопасности и консультации по проблемам тератологии.
Талидомид противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, попадает ли талидомид в грудное молоко.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Пациентам, принимающим талидомид, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
Способ применения и дозы
Таблетки назначают внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном с учетом седативного эффекта лекарственного средства. Начальная доза для взрослых составляет 200 мг/сут с повышением дозы на 100 мг каждую неделю до максимальной суточной дозы 800 мг с учетом переносимости препарата, однако из-за токсичности в среднем доза обычно остается ниже 400 мг/сут. В зависимости от переносимости, токсичности и эффективности можно применять более низкие поддерживающие дозы (25-100 мг/сут). Для достижения необходимой дозировки используют препарат с соответствующим содержанием действующего вещества в таблетке.
Пациенты с нарушениями функции почек или печени
Нет данных по применению больным с печеночной недостаточностью. Таким пациентам препарат применяют с осторожностью и под тщательным наблюдением врача из-за возможности возникновения признаков токсичности.
Клинические исследования, проведенные с участием пациентов с нарушениями функции почек, показали, что изменение дозы таким пациентам не требуется. Однако, как и больным с печеночной недостаточностью, таким пациентам следует проводить тщательный мониторинг.
Дети.
Не используют.
Передозировка
Высокие дозы талидомида не приводят к нарушению координации движений или угнетению дыхания и не имеют данных о летальных случаях при дозах до 14,4 г.
Побочные эффекты
Периферическая нейропатия является тяжелым побочным эффектом. Обычно побочные эффекты исчезают после понижения дозы или прекращения лечения препаратом. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например после приема больших доз в течение длительного времени.
Во время лечения талидомидом возможны следующие побочные реакции:
инфекции и инвазии: бронхит, грибковый дерматит, инфекции, кандидоз полости рта, фарингит, ринит, синусит;
новообразования доброкачественные, злокачественные и невыясненные (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли;
со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, тромботическая микроангиопатия;
со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности;
со стороны эндокринной системы: гипотиреоз;
метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипогликемия, задержка жидкости, повышенный аппетит;
со стороны психики: возбуждение, спутанность сознания, депрессия, уменьшение либидо, бессонница, смены настроения, нервозность;
со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, тремор, сонливость, головокружение, эпилепсия, гиперестезия, запястный сухожильный синдром, нарушение координации движения, вялость, отсутствие координации, нейропатия, онемение в ногах, седативный эффект, пароксизм, обморок, вазовальная обморок , тремор, дизестезия, цереброваскулярные события;
со стороны органов зрения: светобоязнь, снижение зрения, потеря зрения;
со стороны органов слуха: снижение слуха, глухота, шум в ушах, вертиго;
со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмии, венозный тромбоз, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболические осложнения, артериальный тромбоз, стенокардия, фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства, хроническая сердечность, глубоких вен, фибрилляция предсердий;
со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, заложенность носа, эмболия легочной артерии, нарушение дыхания, пневмония, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия;
со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, метеоризм, кишечная непроходимость, тошнота, гипертрофия околоушной железы, рвота, зубная боль, сухость во рту, желудочно-кишечная перфорация, префорация дивертикулов, перитонит;
со стороны кожи: акне, алопеция, сухость кожи, эритема, экзантема, эксфолиативный дерматит, поражение ногтей, лихеноидные изменения во рту, везикулярные высыпания, зуд, высыпания, макулопапулезные высыпания, макулопапульозная эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, повышенная потливость, отек кожи, острый генерализованный экзентематозный пустулез, крапивница, гиперемия, уртикария, фотосенсибилизация;
со стороны костно-мышечной системы: асептический некроз, боли в спине, боли в костях, судороги ног, мышечная слабость, миалгия, боли в шее, ригидность мышц шеи;
со стороны мочевыводящей системы: альбуминурия, гематурия, почечная недостаточность, преходящая олигурия, недержание мочи;
со стороны репродуктивной системы: импотенция, понижение функции яичников, нарушение менструального цикла, вторичная аменорея;
врожденные, семейные и генетические нарушения: тератогенность (например, врожденные дефекты, фокомелия);
со стороны системы крови: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, панцитопения;
общие нарушения: астения, боль в области груди, озноб, отек нижних конечностей, отек лица, утомляемость, лихорадка, недомогание, боль, периферические отеки, тахифилаксия, слабость. бактериальный менингит;
лабораторные показатели: ложноположительный тест функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение массы тела, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня триглицеридов, увеличение концентрации вируса иммунодефицита в крови, отклонение от нормы показателей функции печени.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить при температуре 15–30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска
За рецептом.
Производитель
ЛИПОМЕД АГ.
Адреса
4144, Арлесхайм, ул. Фабрикматтенвег, 4, Швейцария.
